Hur binder smärtstillande läkemedel till receptorer

Den biologiska effekten från en läkemedel hänger samman tillsammans med läkemedlets plasmakoncentration, titta figur 1 – Sambandet mellan farmakokinetik samt farmakodynamik.

Dos, koncentration samt effekt

Molekylära mål för läkemedel

Molekylära mål för läkemedel benämns ofta receptorer, dock detta finns enstaka rad olika målstrukturer:

• Receptorer

  • En receptor är enstaka proteinstruktur inom cellmembranet alternativt inne inom cellen såsom interagerar tillsammans med en kroppseget signalämne (ligand), mot modell ett neurotransmittor.

    Den vanligaste typen är den G‍-‍proteinkopplade receptorn inom cellmembranet. Receptorer utgör ungefär hälften från samtliga molekylära mål för läkemedel. Betareceptorer utgör mot modell mål för både betastimulerande samt betablockerande läkemedel.

• Jonkanaler

  • Det finns två typer från jonkanaler – spänningsstyrda samt ligandstyrda.

    ett ligandstyrd jonkanal förmå också benämnas enstaka jonotrop receptor. Exempelvis spärrar lokalbedövning natriumkanaler inom nervfibrernas cellmembran.

• Enzymer

  • Enzymer utgör den näst största gruppen från molekylära mål för läkemedel. detta finns många olika typer från enzymer, såsom syntaser, kinaser, hydrolaser, transferaser, tillsammans flera.

    ACE‍-‍hämmare är modell på enzymhämmande läkemedel.

• Transportproteiner
  • Många cellmembran besitter enstaka speciell transportmekanism såsom möjliggör överföring från fysiologiskt viktiga molekyler. detta kunna mot modell artikel glukostransportören inom tarmslemhinnan, natrium/‌kaliumpumpen alternativt dem proteiner vilket utför återupptaget från neurotransmittorer.

    Ur en farmakologiskt perspektiv är transportproteiner särskilt viktiga nära överföring från läkemedelsmolekyler inom blod-hjärnbarriären, magtarmkanalen, njurtubuli, gallvägarna samt placenta.

Utöver dem molekylära mål såsom besitter nämnts ovan finns även andra mål för läkemedel, inkluderat strukturer inom bakterier samt virus.

Utvecklingen går också snabbt inom området avancerade terapier, vilket omfattar mot modell genterapier samt modifierade celler.

Tänkbara effekter när en läkemedel binder mot sin målstruktur

• Agonism

  • Måletstrukturen stimuleras på identisk sätt liksom från detta kroppsegna signalämnet.

    Exempel: Beta‍-‍2-stimulerare verkar på betareceptorer inom bronkträdet samt ger bronkdilatation.

• Antagonism

  • Målstrukturen blockeras alternativt hämmas från läkemedlet, så för att den kroppsegna liganden ej är kapabel binda in samt utöva sin effekt.

    Exempel: Betablockerare binder mot adrenerga betareceptorer samt hindrar adrenerga signalsubstanser från för att verka.

• Partiell agonism

  • Läkemedlet stimulerar målstrukturen, dock utlöser bara enstaka sektion från den maximalt möjliga biologiska effekten, oavsett hur hög koncentrationen är.

    Exempel: Buprenorfin, likt är ett partiell agonist på µ-‍ (my-‍) opioidreceptorer.

• Modulering

  • Målstrukturens molekylära uppbyggnad förändras samt därmed även dess fysiologiska tillstånd samt funktion.

    Exempel: Bensodiazepiner modulerar GABA_A‍-‍receptorn, så för att GABA‍-‍effekten förstärks.

Läkemedels­koncentration samt effekt

Interaktionen mellan en läkemedel samt dess mål är oftast reversibel.

detta innebär för att effekten relaterar mot läkemedlets koncentration. en fåtal läkemedel, liksom mot modell acetylsalicylsyra, utövar ett irreversibel påverkan på målet, ofta genom för att ingå enstaka irreversibel bindning. Hos sådana läkemedel korrelerar därför ej effekten tillsammans läkemedelskoncentrationen inom blodet samt effekten kunna kvarstå dagar alternativt veckor efter för att läkemedlet besitter eliminerats från kroppen.

Vilken koncentration liksom krävs för för att utlösa enstaka kliniskt betydelsefull utfall från en läkemedel beror dels på läkemedlets affinitet (hur lätt detta binder) mot målstrukturen samt dels på läkemedlets förmåga för att utlösa en svar när detta binder in, vilket sammantaget benämns läkemedlets potens.

Läkemedel är tyvärr sällan helt selektiva för ett målstruktur, utan kunna binda mot exempelvis flera olika receptorer, alternativt identisk typ från receptor inom olika kroppsdel, vilket förmå leda mot oönskade effekter (biverkningar).

Ju högre koncentration, desto större fara för biverkningar. Läkemedlets terapeutiska fönster beskriver hur massiv marginalen är mellan koncentrationer såsom ger önskad konsekvens samt koncentrationer vilket ger allvarliga biverkningar.

22 april

Den största klassen från mänskliga målproteiner på grund av medicin existerar dem sålunda kallade G-proteinkopplade receptorerna. dem används till cirka 40 andel från varenda preparat vid marknaden. Receptorerna sitter inom cellernas membran samt sköter kommunikationen mellan utsidan samt insidan.

Genom för att reagera vid yttre stimuli, t ex genom för att binda molekyler, sker enstaka strukturförändring vid insidan såsom sätter igång signaleringskaskaden (se års Nobelpris inom kemi).

– På detta vis styr dessa receptorer våra lukt-, smak- samt synsinnen samt ett rad andra status samt känslor, redogör professor Johan Åqvist, liksom lett studien liksom för tillfället publiceras inom den ansedda tidskriften PLoS Computational Biology .

Av människans cirka G-proteinkopplade receptorer känner man idag mot den 3d molekylstrukturen från endast en tjugotal.

Denna struktur existerar betydande för att uppleva mot nära läkemedelsutveckling.

Den teknik vilket idag används på grund av för att förstå hur receptorerna fungerar existerar komplicerad samt tidskrävande. inledningsvis mäts bindningsstyrkan hos serier från molekyler (bindning från sålunda kallade agonister samt antagonister). Därefter provoceras mutationer inom receptorerna på grund av för att titta hur bindningsegenskaperna påverkas.

– Detta existerar både tidskrävande samt ofta svårt eftersom dem relaterat till gener modifierade receptorerna måste uttryckas inom levande celler.

tillsammans med vår datorberäkningsmetod kunna mutationen skapas inom datorn samt effekten vid bindningen mot receptorn beräknas tillsammans upphöjd noggrannhet, säger Johan Åqvist.

Svårigheten tillsammans med denna typ från datorsimuleringar besitter tidigare varit för att proteinernas aminosyror existerar sålunda olika, både inom storlek, elektrisk laddning osv, vilket äger lett mot bekymmer nära beräkningarna.

dock då forskarna delade upp proceduren inom enstaka utdragen rad mindre beräkningssteg hände något – plötsligt fick dem noggranna samt stabila resultat.

Metoden äger för tillfället testats vid enstaka neuropeptid-receptor samt besitter demonstrerat sig behärska förutsäga både effekterna från mutationer samt receptorns förmåga för att binda ett serie från olika molekyler tillsammans massiv tillförlitlighet.

detta går även för att direkt att fatta beslut eller bestämma något angående enstaka tredimensionell strukturmodell från molekylerna liksom binds mot varandra existerar rätt alternativt ej tillsammans med metoden.

– Resultaten plats briljant. oss tror för att den äger potential för att bli många användbar inom läkemedelsforskningen. detta blir helt enkelt både enklare samt går snabbare för att hitta kandidater mot nya medicin.

Beräkningsmetoden existerar även sålunda generell för att den kunna användas till för att analysera varenda tänkbara andra proteiner bundna mot olika funktionella molekylgrupper, säger Johan Åqvist.

FAKTA
Referens: Lars Boukharta, Hugo Gutiérrez-de-Terán, Johan Åqvist: Computational Prediction of Alanine Scanning and Ligand Binding Energetics in G-Protein Coupled Receptors. Computational Biology, Published: April 17, DOI: /

warning Denna nyhet existerar några kalenderår äldre samt detta förmå finnas nyare undersökning angående identisk material.

Använd gärna vår sökfunktion!