Östrogenreceptor behandling

Forskare nära OnkPat äger sett för att bröstcancerstamceller existerar beroende från enstaka bestämd östrogenreceptor på grund av sin överlevnad. Fynden såsom publicerats inom Journal of the National Cancer Institute öppnar upp till nya behandlingsstrategier på grund av bröstcancer.

De allra flesta bröstcancrar existerar beroende från östrogen på grund av för att växa samt uttrycket från östrogenreceptorer inom tumören brukar användas till för att besluta vilken behandling liksom bör ges.

detta finns numeriskt värde olika former från östrogenreceptorer, alfa samt beta, var alfa existerar den vanligast förekommande inom vanliga bröstcancerceller.

En speciell typ från cancerceller inom bröstcancer existerar bröstcancerstamcellerna. dem finns inom samtliga bröstcancrar, dock inom större utsträckning inom mer aggressiva former från bröstcancer. Dessa celler äger stamcellsliknande attribut samt äger ett upphöjd förmåga för att dela sig samt forma metastaser.

dem existerar även ofta resistenta mot konventionell behandling samt flera vetenskapsman tror för att cancerstamcellerna måste utplånas till för att man skall lyckas bota metastatisk sjukdom.

-Man äger tidigare trott för att bröstcancerstamceller saknar östrogenreceptorer samt för att dem istället påverkas från östrogen via intilliggande celler. oss äger idag upptäckt för att dem faktiskt uttrycker östrogenreceptor beta samt för att dem existerar beroende från östrogen på grund av för att dela sig samt överleva, säger Johan Hartman, docent nära avdelningen till onkologi-patologi likt lett den aktuella studien.

Omfattande karakterisering från cancerstamceller

Forskarna äger detaljstuderat cancerstamceller ifrån en stort antal bröstcancerpatienter.

på grund av för att erhålla fram cancerstamcellerna besitter man odlat därför kallade mammosfärer. detta existerar en sätt för att selektera fram just cancerstamceller samt innebär för att cellerna kultiveras flytande inom cellodlingsmediet istället till bundet mot plasten såsom nära vanlig cellodling. Man visade även inom studien för att dessa celler existerar beroende från östrogenreceptor beta på grund av sin överlevnad samt celldelningen kunde stoppas genom för att tillsätta specifika hämmare, sålunda kallade selektiva antagonister mot östrogenreceptor beta.

Studien innefattade även djurförsök inom möss tillsammans inopererade humana bröstcancertumörer.

Man visade för att tumörväxten inom mössen helt avstannade då man träffar ut receptorns formulering alternativt ger enstaka kombination från traditionell behandling samt ett selektiv antagonist mot östrogenreceptor beta.

-Vi hoppas för att vår undersökning kunna leda mot enstaka förbättrad behandling från bröstcancer vilket även träffar mot tumörens cancerstamceller, säger Johan Hartman.

Studien finansierades bland andra från Svenska Sällskapet till Medicinsk undersökning (SSMF), Cancerfonden samt Stockholms läns landsting.

Publikation

Estrogen receptor β as a therapeutic mål in breast cancer stem cells
Ran Ma, Govindasamy-Muralidharan Karthik, John Lövrot, Felix Haglund, Gustaf Rosin, Anne Katchy, Xiaonan Zhang, Lisa Viberg, Jan Frisell, Cecilia Williams, Stig Linder, Irma Fredriksson, Johan Hartman
Journal of the National Cancer Institute, online 10 February 2017, doi:10.1093/jnci/djw236

Den morfologiska bilden från invasiv bröstcancer är många varierande, från helt körtelbildande mot solid alternativt diffust växande, samt indelas inom en 10-tal histopatologiska tumörtyper.

Cirka 30 % från bröstcancerfallen är från någon specialtyp. Den vanligaste specialtypen är lobulär cancer liksom utgör cirka 20 % från bröstcancerfallen. Härutöver finns en antal mindre vanliga specialtyper såsom mucinös, tubulär, metaplastisk, papillär m.fl., vardera svarande för 1–2 % från bröstcancerfallen. dem cirka 70 % från bröstcancerfallen liksom ej möter kriterier för någon specialtyp kallas traditionellt duktala, dock benämns inom den senaste WHO-klassificeringen no special type (NST) 08b41369-857e-40f1-a689-7945fa0a29d31988773387427.

Denna undergrupp, vilket alltså utgör den vanligaste tumörtypen samt inom princip är enstaka uteslutningsdiagnos, är kapabel därmed uppvisa enstaka många varierande morfologisk foto. Inom denna entitet inkluderas inom senaste WHO-klassifikationen även s.k. invasiv duktal cancer (invasiv cancer NST) tillsammans medullärt inslag. Flertalet specialtyper från tumörer tillsammans med koder finns beskrivna inom bilaga 1.

Morfologisk bedömning från tumören, där dess körtelbildning, kärnbild samt mitosaktivitet vägs ihop mot enstaka tumörgrad, 1–3, benämnd Nottingham Histologic Grade (NHG) alternativt Elstongrad, äger visats starkt ha samband tillsammans framtidsutsikter, detta gäller oavsett tumörtyp 938ddbfe-991d-42f9-a102-9c9df29ef3421998773387427.

Tumörstadium i enlighet med TNM, inom form eller gestalt från den största invasiva härdens största mått, äger också prognostisk innebörd.

Störst prognostisk innebörd besitter förekomst från axillmetastaser 11867cbf-f12d-4959-8300-8b4f20550bd42008773387427.

Fyra immunhistokemiska biomarkörer används inom solens tid inom klinisk rutin, d.v.s. östrogenreceptorer, progesteronreceptorer, HER2 samt Ki-67 938ddbfe-991d-42f9-a102-9c9df29ef3421998773387427. Cirka 80 % från brösttumörerna uttrycker östrogenreceptorer samt detta formulering korrelerar kvantitativt tillsammans terapeutiskt svar på hormon behandling.

formulering från progesteronreceptorn besitter huvudsakligen en prognostiskt värde 4bee1d46-73d7-4a0b-a62b-48d510808fc02018773387427. Omkring 15 % från brösttumörerna uppvisar signifikant överuttryck avseende HER2-onkogenen nära immunhistokemisk infärgning tillsammans resultatet score 3+ alternativt vilket påvisad genamplifikation nära undersökning tillsammans SISH/FISH-test 
(In situ-hybridisering).

Dessa tumörer förväntas svara på behandling mot HER2. Immunhistokemisk bedömning från dessa fyra biomarkörer utgör internationell standard inom bröstcancervården 4bee1d46-73d7-4a0b-a62b-48d510808fc02018773387427.

De senaste årens snabba tillväxt inom sekvensering besitter inneburit ett dramatisk ökning från data ifall genetiska mekanismer nära bröstcancer.

Bröstcancer besitter demonstrerat sig extremt heterogen tillsammans avseende på genetiska avvikelser, både mellan olika individer samt mellan primärtumör samt metastas ff04f70f-a53d-4a54-b9a6-c904a3df00432028773387427.

Storskalig undersökning från genexpression på RNA-nivå besitter gett möjlighet mot enstaka färsk oberoende kategorisering från bröstcancertumörer a636a139-617e-4371-a8be-4345d0bee54b2038773387427.

Hierarkisk klusteranalys besitter reproducerbart visats behärska dela in bröstcancer inom två huvudgrupper: östrogenreceptorpositiva/luminala (ER+) samt östrogenreceptornegativa/icke luminala (ER-) (se figur 10). enstaka ytterligare indelning sker utifrån ifall HER2-status utfaller tillsammans med indikator på icke-amplifiering alternativt ett påvisad förstärkning.

Denna tumörtypning utifrån en storskaligt kartlagt genuttryck besitter kallats intrinsic subtype eller molekylära subtyper, samt begreppet används för tillfället sidled tillsammans med traditionell immunhistokemisk subtypning. Dessa två typningar konfirmerar mot stora delar varandra samt dem immunhistokemiska proteinanalyserna förmå användas vilket surrogatmarkörer för dem olika molekylära subtyperna.

Nedanstående subtypsindelning är baserad på S:t Gallen 2017 fea6c493-d7bd-4fb1-8034-0d17eb3036341978773387427, dock där den senaste International Ki67 in Breast Cancer Working Groups konsensus tas inom beaktande där Ki67 ≤ 5 % alternativt ≥ 30 % (som global score) rekommenderas liksom är säkrare gränsvärden för framtidsutsikter da82fb83-2e72-455d-acf9-ed3e2c38233d2048773387427 och där även histologisk grad beaktas cc47b75b-efa1-4490-b7a3-fa8529076d242058773387427.

Figur 10.

Indelning från bröstcancer inom molekylära subtyper.

• Lågrisk luminal: ER-positiv (≥ 10 %) samt HER2-negativ (definition: bilaga 1, 2.4.3) tillsammans med följande egenskaper*:
  • Histologiskt grad 1

    eller
  • Histologiskt grad 2 samt lågt Ki67

    eller
  • Lågrisk för recidiv i enlighet med genexpressionsanalys.
• Högrisk luminal (HER2-negativ): ER-positiv samt HER2-negativ tillsammans följande egenskaper*:
  • Histologiskt grad 3

    eller
  • Histologiskt grad 2 samt högt Ki67

    eller
  • Högrisk för recidiv i enlighet med genexpressionsanalys.
• HER2-positiv/luminal: ER-positiv samt HER2-positiv (oberoende från Ki67, PgR samt histologisk grad).
• HER2-positiv/icke-luminal: HER2-positiv samt ER-negativ samt PgR-negativ.
• Trippelnegativ: ER-negativ (< 10 %) samt PgR-negativ (< 10 %) samt HER2-negativ.

* Indelningen inom lågrisk luminal samt högrisk luminal utifrån immunohistokemiska analyser bör användas tillsammans med eftertanke inom så fras för att man ständigt bör göra enstaka rimlighetsbedömning från erhållen klassificering.

Exempelvis: Fall vilket är histologisk grad 1 samt besitter högt Ki67, alternativt histologisk grad 3 samt lågt Ki67, bör leda mot eftertanke.

Förnyad undersökning från sådana fall samt eventuellt genexpressionsanalys är för att rekommendera innan slutgiltig kategorisering samt behandlingsbeslut görs.

Andelen Ki67-positiva celler bör räknas såsom global score samt delas in inom låg, intermediär samt hög, baserade på nationella gränsvärden da82fb83-2e72-455d-acf9-ed3e2c38233d2048773387427.

Analyser samt tolkning från patologiska parametrar beskrivs inom bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi: Hantering från prover på laboratorium, Analyser samt fakta inom remissens svarsdel.

Patologin agerar ett nödvändig roll för för att känna igen patienter likt förväntas äga nytta från immunmodulerande checkpointhämmare genom immunohistokemisk utvärdering från PD-L1 eeaf2688-634b-4255-a1e0-e25766310de32088773387427.

detta är viktigt för att poängtera för att olika checkpointhämmare äger specifika validerade analyspaneler, vilket inkluderar antikropp, reagens, plattform samt avläsningsalgoritm. Beställning, utförande samt besvarande från analyser måste därför existera klart inriktade samt beskrivna för varenda frågeställning avsnitt 19 Behandling från metastaserad sjukdom.

Manuell mikroskopisk räkning från immunhistokemiskt färgade vävnadssnitt för biomarköranalys är tidskrävande samt äger brister inom reproducerbarhet.

inom ljus finns flera validerade schema för för att inom stället göra automatisk bildanalys från biomarkörer från digitaliserade vävnadsbilder d12efb67-4fc8-4dff-8b65-4c181de069dd2098773387427. När digital sjukdomslära idag successivt äger införts på patologkliniker kunna sådan digital bildanalys bli en del av inom laboratorieinformationssystemet. Digital sjukdomslära samt maskininlärning möjliggör också tillväxt från mer avancerade bildanalytiska struktur 8ce14e16-6e52-4692-bf5a-8866be37f3d12108773387427.

Sådana struktur besitter redan börjat användas kliniskt för riskstratifiering samt för för att koncentrera användning från kostsam samt tidskrävande genexpressionsanalys 1fc8e7de-7fa5-44f8-918b-b6a4029ebb0f2068773387427 mot kritiska patientkategorier fanns god titta även KVAST-bilaga.